Galenica

mag222020

Idrossiclorochina, sospensione orale preparata in galenica

Idrossiclorochina, sospensione orale preparata in galenica

L'idrossiclorochina nasce come agente antimalarico ma si è ipotizzato un suo utilizzo per l'attività antiinfiammatoria nei pazienti con Covid19. Esempi formulativi per sospensioni orali di idrossiclorochina preparati in galenica

Oltre ai tanto dibattuti dispositivi di protezione individuale per contenere la diffusione del Covi-19, un occhio di riguardo è da prestare ai protocolli terapeutici che si stanno sviluppando negli ospedali con la speranza che possano consentire una gestione sempre migliore dei malati, riducendo la mortalità della malattia. Tra le molecole al centro dell'attenzione c'è anche l'idrossiclorochina, un analogo della clorochina con cui ha in comune il meccanismo d'azione oltre che gran parte della struttura chimica.

Nasce come agente antimalarico. Usato per effetto antiinfiammatorio

Nato come agente antimalarico dotato di rapida azione schizonticida nel sangue, è attiva contro le forme eritrocitarie asessuate di Plasmodium malariae, P.ovale, P. vivax e di molti ceppi di P. falciparum.
Ma il motivo per cui si è ipotizzato un suo utilizzo è l'attività antiinfiammatoria. Il meccanismo che conferisce alla clorochina attività antiinfiammatoria non è certo. È possibile che il farmaco agisca in questo senso antagonizzando istamina e serotonina e la conversione dell'acido arachidonico in prostaglandine. A tal proposito viene utilizzata nel trattamento del lupus eritematoso discoide o sistemico e nel trattamento delle reazioni fotoallergiche. Può essere impiegata nel trattamento dell'artrite reumatoide, anche se la sua utilità è limitata dalla tossicità, specialmente quando utilizzata per lunghi periodi. Tuttavia, è generalmente meno tossica di altri farmaci di seconda scelta e, sebbene meno efficace, è da preferirsi nei pazienti con forme lievi della malattia.

Uso i pazienti Covid-19 e gli studi in corso

Inizialmente l'utilizzo per trattare i pazienti affetti da Covid-19 era basato su risultati aneddotici e sui risultati preliminari in Cina. Questi sembravano dimostrare la superiorità della molecola rispetto al controllo nel migliorare il decorso della malattia in pazienti con polmonite associata ad infezione da Covid-19.
Più recentemente si sono condotti studi più organizzati e si è studiato anche il possibile meccanismo d'azione antivirale dell'idrossiclorochina (e della clorochina ed i loro metaboliti attivi). Le molecole inibiscono la fusione virus-cellula, aumentando il pH endosomiale. Inoltre, interferiscono con la glicosilazione dei recettori cellulari di Sars-Cov-2. In vitro si è anche visto che la clorochina è in grado di bloccare la replicazione virale di Sars-Cov-2 alle dosi utilizzate nella pratica clinica. Il meccanismo immunomodulante e antiinfiammatorio diventa quindi sinergico a questa attività per contrastare efficacemente il virus in vivo.
Aspetto interessante è che l'idrossiclorochina pur distribuendosi in tutto il corpo, sembra concentrarsi a livello polmonare, luogo dove il Sars-Cov-2 crea i danni peggiori. L'aggiornamento Aifa del 29 aprile 2020 ha sottolineato altri 2 studi Rct fin qui condotti che sembrano confermare i dati preliminari con miglioramento dei sintomi anche se la qualità metodologica non è di prim'ordine e non c'è riduzione di clearance virale. Sempre l'Aifa riporta i risultati di due studi retrospettivi (non ancora pubblicati ufficialmente) sull'utilizzo in emergenza dell'Hcq, da sola o in associazione con azitromicina, che si evidenziano per alcuni segnali di sicurezza di cui è importante tenere conto.
In un primo studio, si mostra che alla combinazione di idrossiclorochina con azitromicina è associato un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare a 30 giorni. Un secondo studio multicentrico condotto negli Usa riporta i risultati di un'analisi retrospettiva su 362 pazienti di sesso maschile ricoverati per infezione da Sars-Cov-2. L'analisi mostra che l'idrossiclorochina, con o senza azitromicina, non riduce il rischio di evoluzione verso la ventilazione meccanica, e al contrario si osserva un aumento del rischio di mortalità complessiva nei pazienti trattati con idrossiclorochina da sola rispetto ai pazienti non trattati con idrossiclorochina.

Esempi formulativi per sospensioni orali di idrossiclorochina

In attesa di studi randomizzati ben condotti che possano dare una risposta definitiva sull'utilità o meno di questo trattamento, è al momento nei protocolli di cura. Nostro compito, come farmacisti, è sviluppare formulazioni adatte a soddisfare le esigenze (anche particolari) dei pazienti per migliorarne la compliance e l'aderenza alla terapia. Chimicamente si presenta come una polvere cristallina bianca, dal sapore amaro, molto solubile in acqua (1:5). Per quanto concerne la salificazione: 100 mg di idrossiclorochina solfato sono approssimativamente equivalenti a 77 mg di idrossiclorochina base.

Esempio formulativo sospensione:
Materiali: bilancia, vetreria, cappa aspirante, mortaio.
Idrossiclorochina 50mg/ml sospensione.
Nome preparazione: idrossiclorochina 50mg/ml.
Idrossiclorochina solfato quantità: mg 2500 (in assenza di materia prima 12,5 cpr di Idrossiclorochina cpr medicinale di origine industriale).
Glicerina 7,5 g.
Sciroppo semplice q.b. a 50 ml.

Procedimento:
Pesare in bilancia 13 compresse. Quindi triturarle in mortaio (200 mg di Idrossiclorochina solfato pari a 155 mg di idrossiclorochina base/cpr) e utilizzare tanta polvere quanta è necessaria per arrivare a 2500mg di di idroclorochina solfato). Umettare con la glicerina e trasferire in cilindro graduato. Portare 45ml con sciroppo semplice. Effettuare trasferimento quantitativo da cilindro a becher con 5ml di acqua depurata. Quindi lasciare in agitazione per 10 minuti con agitatore magnetico. Il pH finale sarà quindi acido compreso tra 4/5. Dopo 2 ore controllare ridispersibilità delle fasi e aspetto. Conservare in frigo tra 2-8°C.
Si effettueranno controlli come d Nbp per aspetto, ridispersibilità delle fasi, tenuta del contenitore, correttezza della quantità erogata e dell'etichettatura. Nell'etichetta è consigliabile riportare l'avvertenza di "agitare bene prima dell'uso". Parere di esperti per la preparazione estemporanea suggeriscono che, poiché l'idrossiclorochina solfato è una molecola facilmente solubile, ci si aspetta che la manipolazione della formula possa avere un minimo impatto sulla biodisponibilità del principio attivo. Le preparazioni liquide orali allestite estemporaneamente, descritte in letteratura, mostrano che le compresse possono essere disperse in varie basi acquose. Quando la base commerciale descritta non è disponibile è possibile utilizzare qualsiasi base acquosa. Le compresse di idrossiclorochina a livello industriale subiscono un processo di filmatura. La rimozione della filmatura solitamente non è necessaria prima della frantumazione, ma il farlo può rendere più facile la frantumazione ed i processi successivi.
Altri procedimenti possono coinvolgere delle basi per sospensioni orali già allestite (o da allestire nel laboratorio della farmacia).

Esempio di procedura:
Sospensione orale di idrossiclorochina solfato 25 mg/ml.
Idrossiclorochina solfato compresse tale per 2500 mg.
Base per sospensione (esp: Miscela 1:1 di Ora-Plus e Ora-Sweet SF - Perrigo) q.b. a 100 ml.
Materiali: bilancia, Vetreria, cappa aspirante, mortaio.

Porre le compresse in un becher, quindi aggiungere una piccola quantità di veicolo per coprire le compresse. Lasciare in ammollo per 15 minuti (in alternativa si possono triturare le compresse). Miscelare accuratamente a formare una pasta liscia e aggiungere una quantità in sicuro difetto ma sufficiente di veicolo fino a rendere versabile il contenuto. Trasferire il contenuto in modo graduale e quantitativo in un contenitore calibrato usando il resto del veicolo fino a portare al volume finale. Agitare per mescolare bene. Confezionare in contenitori stretti e resistenti alla luce. Conservare in frigorifero. Effettuare i controlli come nella precedente preparazione. In mancanza di un veicolo sospendente già pronto, è possibile allestire un veicolo sospendente per soluzione orale come da PHARMACEUTICALCOMPOUNDING - Usp.
Composizione: Sucrosio 80 g; Glicerina 5 g; Sorbitolo 5 g; Sodio fosfato dibasico 120 mg; Acido citrico 200 mg; Potassio sorbato 100 mg; Metilparabene 100 mg; Acqua purificata q.b. a 100 m.
Materiali: bilancia, vetreria, cappa aspirante, mortaio.
Scaldare ml 30 di acqua a 70-75°C, aggiungervi glicerina e metilparabene e agitare fino a completo discioglimento. Mantenendo un blando riscaldamento solubilizzare quindi sodio fosfato di basico, acido citrico, potassio sorbato e sorbitolo, infine aggiungere il sucrosio e agitare fino a completa dissoluzione. Lasciare raffreddare e portare a volume con acqua purificata, aggiustando se necessario il pH a valori tra 4 e 5.

Possibili effetti collaterali

Concludiamo con uno sguardo ai possibili effetti collaterali del trattamento: è proprio questo aspetto che fa preferire ai clinici l'idrossiclorochina piuttosto della clorochina. Infatti, in uno studio osservazionale retrospettivo su una coorte di 940 pazienti con patologia reumatologica si è osservato che, nel lungo termine, l'idrossiclorochina sia più tollerabile della clorochina (40% in meno di probabilità di sospensione per eventi avversi).
Alle dosi solitamente impiegate per la profilassi o la terapia antimalarica, gli effetti indesiderati sono generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento e comprendono cefalea, nausea, vomito, diarrea, prurito ed eruzioni cutanee. Per dosi elevate sono rilevanti e frequenti soprattutto le lesioni a carico dell'occhio, di vario tipo e gravità, fino alla retinopatia. Da tenere in massima considerazione i possibili effetti a livello cardiaco, quali prolungamento dell'intervallo Qt, soprattutto in presenza di fattori di rischio. Altre situazioni cui prestare attenzione sono: ipoglicemia anche in assenza di terapia ipoglicemizzante (avvisare i pazienti di tale rischio), insufficienza epatica o renale, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6pd), porfiria, psoriasi.
Per quanto riguarda l'uso in gravidanza la scheda tecnica conclude lasciando al clinico il bilancio fra i benefici e i rischi pur riportando che i dati, derivanti dall'impiego ampio nel trattamento di malattie autoimmuni, non mostrano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Il farmaco può interagire anche con altre molecole, quali la digossina (aumenta le concentrazioni plasmatiche), ipoglicemizzanti (diminuisce la glicemia) farmaci che prolungano il Qt (in particolare antiaritmici, antidepressivi triciclici, antipsicotici, alcuni antinfettivi), antiepilettici e ciclosporina. In Italia, il loro utilizzo per il trattamento dei pazienti affetti da infezione da Sars-Cov2 è stato autorizzato a totale carico del Servizio sanitario nazionale con Determinazione Aifa del 17 marzo 2020. L'utilizzo approvato è unicamente per il trattamento e non per la profilassi di Covid-19. L'Aifa conclude affermando che "Lo stato attuale delle conoscenze sconsiglia l'utilizzo dell'idrossiclorochina, in associazione con lopinavir/ritonavir o con azitromicina, al di fuori di studi clinici".

Luca Guizzon - Farmacista clinico territoriale, esperto di fitoterapia, farmacia Campedello Vicenza

Fonti:

Sifap-Sifo: Istruzione operativa per l'allestimento di preparati magistrali a base di idrossiclorochina
Medicamenta
Linee guida sulla gestione terapeutica e di supporto per pazienti con infezione da coronavirus Covid-19 - Simit Lombardia (Marzo 2020)
Aifa, Idrossiclorochina nella terapia dei pazienti adulti con Covid-19 Update del 29 aprile 2020
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