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apr142020

Infezioni respiratorie virali, risultati positivi con farmaco immunostimolante

 
Infezioni respiratorie virali, risultati positivi con farmaco immunostimolante

Per la prevenzione delle infezioni virali delle vie respiratorie, incluse quelle da coronavirus, l'impiego di pidotimod può essere una strategia efficace: agisce innalzando le difese immunitarie dell'apparato respiratorio


Ai fini della prevenzione delle infezioni virali delle vie respiratorie, incluse quelle da coronavirus, l'impiego di pidotimod - come emerge dalla letteratura - può essere una strategia efficace, in quanto il farmaco agisce innalzando le difese immunitarie dell'apparato respiratorio. (1) Pidotimod, più in dettaglio, è un dipeptide sintetico immunostimolante che modula l'attività della risposta immune sia innata sia adattativa, incrementando le difese immunitarie e migliorando quindi le condizioni cliniche del paziente. (2) Il farmaco, in particolare, induce la maturazione delle cellule dendritiche mucosali, che svolgono una funzione chiave nell'interazione tra immunità innata e adattativa. (3)

I meccanismi dell'attacco virale
I virus respiratori, come per esempio i coronavirus, tendono a invadere direttamente le cellule epiteliali del tratto respiratorio, per esempio utilizzando la molecola di adesione intracellulare ICAM-1 per accedere alle cellule umane (4); a ciò consegue lo stimolo alla produzione di citochine proinfiammatorie (IL8, IL6, MCP-1) che a loro volta portano allo sviluppo di risposta infiammatoria, necrosi delle cellule infette dell'ospite, ridotta clearance ciliare e aumento delle secrezioni delle mucose. (1) Tutti questi fenomeni possono infine determinare un'ostruzione del tratto respiratorio e un serio impedimento al drenaggio delle secrezioni. La ridotta funzione del sistema mucociliare, inoltre, rappresenta un elemento favorevole alla proliferazione batterica e a un'infezione secondaria (in particolare da Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus) con peggioramento del quadro clinico, della morbilità - con sviluppo di sequele sfavorevoli, come una polmonite - e della mortalità. (5)

Il sistema naturale di difesa dell'organismo
D'altra parte, il sistema immunitario ospite tende a controllare le infezioni virali inducendo l'apoptosi delle cellule infettate attraverso differenti meccanismi, tra i quali: maggiore secrezione di TNF-alfa (con aumentato reclutamento di cellule infiammatorie, attivazione di linfociti T naive e loro proliferazione e polarizzazione verso il fenotipo Th1) e stimolazione sia di cellule natural killer (NK) ad azione citotossica, che secernono perforina (in grado di creare pori nelle cellule infette con conseguente induzione di apoptosi), sia di macrofagi e neutrofili (con azione fagocitica) affinché producano specie reattive dell'ossigeno le quali - causando l'ossidazione di proteine, lipidi e DNA della cellula ospite - ne provocano la morte. (1, 6)

Studi condotti su pidotimod nelle infezioni delle alte vie aeree
In uno studio mirato a valutare la capacità di pidotimod di indurre cambiamenti cellulari in grado di potenziare il sistema immunitario a protezione dalle infezioni virali, è stato dimostrato che il farmaco è in grado di sovraregolare l'espressione dei Toll Like Receptors 2 (TLR2) - e quindi incrementare NF-kB, fattore di trascrizione fondamentale nella risposta alle infezioni virali - senza aumentare i livelli di ICAM-1 o IL8, svolgendo così un'azione protettiva dai principali patogeni delle alte vie aeree e dal danno all'epitelio respiratorio. (7) Un altro studio, condotto in vitro, ha dimostrato che pidotimod è in grado di sottoregolare MCP-1, chemochina che recluta i monociti e che rappresenta uno dei principali fattori regolatori della risposta infiammatoria in caso di gravi bronchioliti virali in età pediatrica (8); inoltre, il farmaco immunostimolante è risultato efficace poiché induce l'espressione massiva di NLRP12, una molecola protettiva contro le anomale risposte infiammatorie indotte dai virus. (9)

Risultati significativi in pazienti affetti da polmonite
Specifici studi sono stati condotti con pidotimod per valutarne l'efficacia nelle infezioni virali del tratto respiratorio inferiore - quali bronchiti acute e polmoniti - che costituiscono la più frequente causa di decesso per malattie infettive e la quarta più comune causa di morte in tutto il mondo. (10) Particolarmente vulnerabili sono i pazienti anziani, a causa di un naturale deficit del sistema immunitario, conosciuto come "immunosenescenza". (2)
In particolare, due studi hanno valutato l'effetto immunomodulatorio in vivo di pidotimod nel corso di polmoniti acute acquisite in comunità (CAP), uno su soggetti adulti, l'altro su pazienti pediatrici. (11, 12) È stata dimostrata la capacità di pidotimod di ridurre la produzione di TNF-alfa (citochina proinfiammatoria la cui eccessiva produzione costituisce un noto fattore prognostico negativo nelle CAP), aumentare l'espressione delle proteine CD80 e CD86 sulle cellule dendritiche (confermando il suo ruolo di innesco della risposta immunitaria adattativa) (11) e incrementare in modo significativo la risposta fisiologica del sistema immunitario a uno stimolo infettivo attraverso lo stimolo alla maturazione delle cellule dendritiche. Si è inoltre rilevato che pidotimod determina un potenziamento a lungo termine dell'attività del sistema immunitario, potenziando l'espressione di molteplici geni coinvolti nell'infiammazione e nella chemiotassi. (11, 12) Una meta-analisi pubblicata di recente ha preso in esame 29 studi randomizzati controllati per un totale di 4.344 pazienti pediatrici. I risultati indicano che il trattamento con pidotimod ha determinato una significativa riduzione della durata di febbre e tosse e un innalzamento sia dei livelli delle immunoglobuline sieriche (IgG, IgA o IgM) sia di sottotipi linfocitari T (CD3+, CD4+). (13)
Il farmaco, infine, ha dimostrato un buon profilo di tollerabilità e non ha causato un aumento di effetti avversi né disordini autoimmunitari. (1)


Riferimenti bibliografici:

1) Puggioni F, Alves-Correia M, Mohamed MF, et al. Immunostimulants in respiratory diseases: focus on Pidotimod. Multidiscip Respir Med. 2019;14:31. doi:10.1186/s40248-019-0195-2

2) Ferrario BE, Garuti S, Braido F, Canonica GW. Pidotimod: the state of art. Clin Mol Allergy. 2015;13(1):8. doi:10.1186/s12948-015-0012-1

3) Giagulli C, Noerder M, Avolio M, et al. Pidotimod promotes functional maturation of dendritic cells and displays adjuvant properties at the nasal mucosa level. Int Immunopharmacol. 2009;9(12):1366-1373. doi:10.1016/j.intimp.2009.08.010

4) Othumpangat S, Regier M, Piedimonte G. Nerve growth factor modulates human rhinovirus infection in airway epithelial cells by controlling ICAM-1 expression. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;302(10):L1057-L1066. doi:10.1152/ajplung.00365.2011

5) Smith AM, McCullers JA. Secondary bacterial infections in influenza virus infection pathogenesis. Curr Top Microbiol Immunol. 2014;385:327-356. doi:10.1007/82_2014_394

6) Topham NJ, Hewitt EW. Natural killer cell cytotoxicity: how do they pull the trigger? Immunology. 2009;128(1):7-15. doi:10.1111/j.1365-2567.2009.03123.x

7) Carta S, Silvestri M, Rossi GA. Modulation of airway epithelial cell functions by Pidotimod: NF-kB cytoplasmatic expression and its nuclear translocation are associated with an increased TLR-2 expression. Ital J Pediatr. 2013;39:29. doi:10.1186/1824-7288-39-29

8) Welliver RC, Garofalo RP, Ogra PL. Beta-chemokines, but neither T helper type 1 nor T helper type 2 cytokines, correlate with severity of illness during respiratory syncytial virus infection. Pediatr Infect Dis J. 2002;21(5):457-461. doi:10.1097/00006454-200205000-00033

9) Fogli M, Caccuri F, Iaria ML, et al. The immunomodulatory molecule pidotimod induces the expression of the NOD-like receptor NLRP12 and attenuates TLR-induced inflammation. J Biol Regul Homeost Agents. 2014;28(4):753-766

10) GBD 2016 Lower Respiratory Infections Collaborators. Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of lower respiratory infections in 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Infect Dis. 2018;18(11):1191-1210. doi:10.1016/S1473-3099(18)30310-4

11) Esposito S, Garziano M, Rainone V, et al. Immunomodulatory activity of pidotimod administered with standard antibiotic therapy in children hospitalized for community-acquired pneumonia. J Transl Med. 2015;13:288. Published 2015 Sep 3. doi:10.1186/s12967-015-0649-z

12) Trabattoni D, Clerici M, Centanni S, Mantero M, Garziano M, Blasi F. Immunomodulatory effects of pidotimod in adults with community-acquired pneumonia undergoing standard antibiotic therapy. Pulm Pharmacol Ther. 2017;44:24-29. doi:10.1016/j.pupt.2017.03.005

13) Niu H, Wang R, Jia YT, Cai Y. Pidotimod, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int Immunopharmacol. 2019;67:35-45. doi:10.1016/j.intimp.2018.11.043


In collaborazione con Savio Pharma


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