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nov302021

Giornata mondiale Aids, Sif: farmaci anti-Hiv più efficaci e meglio tollerati. Un punto sulle terapie

Giornata mondiale Aids, Sif: farmaci anti-Hiv più efficaci e meglio tollerati. Un punto sulle terapie

Lo sviluppo delle terapie antiretrovirali ha ridotto la morbilità e la mortalità associate a infezione da HIV-1, è migliorata l'efficacia dei trattamenti che hanno meno effetti collaterali, ma per il vaccino la sfida è ancora aperta

Lo sviluppo delle terapie antiretrovirali (ART) ha ridotto significativamente la morbilità e la mortalità associate a infezione da HIV-1, è migliorata l'efficacia dei trattamenti che hanno meno effetti collaterali, ma per il vaccino bisogna individuare tutte le componenti di HIV capaci di attecchire nelle cellule. A fare il punto sulla ricerca farmacologica contro il virus Hiv, dagli anni '80, quando è stato isolato a oggi è la Sif - Società italiana di farmacologia in occasione della Giornata mondiale contro l'Aids che ricorre il 1° dicembre.


Farmaci: dagli antiretrovirali agli anticorpi monoclonali

La malattia oggi può essere infatti cronicizzata e nella ricerca c'è costante attenzione allo sviluppo di nuove terapie sempre più efficaci e meglio tollerate con l'enfasi sull'esperienza del paziente e dell'impatto delle terapie per la sua qualità della vita. Tra le criticità, quali la diminuzione dell'efficacia nel tempo, l'insorgenza di resistenza e non ultima la tossicità per il paziente.
La ricerca si basa anche su conoscenze farmacogenetiche: avendo ognuno un DNA diverso, le risposte alle urgenze di cui sopra sono diverse, e la farmacologia può concentrarsi sul caso singolo, nell'ottica di terapie sempre più personalizzate. Con questo approccio, per esempio, si è scoperto come la stavudina fosse tossica, inducendo una neuropatia del nervo sensoriale, nella popolazione caucasica e indonesiana ma non in quella africana.
Negli ultimi anni, la ricerca si è poi focalizzata sulla messa a punto di farmaci con prolungata durata d'azione. Le formulazioni a lunga durata d'azione o quelle impiantabili, a lento rilascio, rappresentano una risposta efficace sia per trattare sia per prevenire l'infezione da HIV, e aiutano a superare il problema dell'aderenza (costanza nel seguire le indicazioni del medico) alla terapia. Lo scopo principale è quello di mantenere il farmaco in forma attiva nell'organismo il più a lungo possibile, utilizzando formulazioni iniettabili per via intramuscolare o sottocutanea o anche mediante un impianto di sistemi a rilascio prolungato.
Sono molte le formulazioni di questo tipo in avanzato stato di valutazione, tra cui gli anticorpi monoclonali come ibalizumab e leronlimab, come formulazione endovena, farmaci come TAF, islatravir, doletugravir, ma anche di nuova generazione come GS-9131 formulati per impianto. E ancora Rilpivirine ed elsufavirine, della classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, atazanavir e ritonavir, inibitori della proteasi, cabotegravir e raltegravir, inibitori dell'integrasi, e lenacapavir, inibitore del capside (l'involucro esterno che racchiude il virus), tutti formulati come iniettabili (intramuscolo o sottocute). Un esempio importante di combinazione di farmaci a lunga durata d'azione è quello del trattamento antiretrovirale iniettabile con cabotegravir e la rilpivirina: uno studio ha messo in evidenza la tollerabilità del trattamento e la sua utilità nella terapia di mantenimento nei pazienti affetti da Aids.

La terapia farmacologica controlla la carica virale, ma non cancella completamente l'HIV-1 dall'organismo, per questo motivo la terapia farmacologica con i farmaci antiretrovirali dura per tutta la vita. E questo incide notevolmente sugli effetti collaterali associati a terapie a lungo termine, comunemente riportati nei pazienti con HIV-1 e in trattamento, che plausibilmente diventano ancora più frequenti con l'avanzare dell'età.


Profilassi pre-esposizione poco sostenibile e con eventi avversi

La profilassi pre-esposizione sarebbe oggi l'approccio preventivo più efficace contro l'infezione da HIV-1. Purtroppo, però, il programma di profilassi preventiva è insostenibile per molti paesi a più alta prevalenza di HIV-1. Inoltre, usando la profilassi preventiva si possono verificare effetti avversi significativi. Ad esempio, è stato dimostrato che il farmaco Truvada agisce sulla densità delle ossa e sulle normali funzioni renali.


La grande sfida del vaccino anti-Hiv

Lo sviluppo di un vaccino profilattico per l'HIV-1 che sia economico, efficace e sicuro è pertanto la strategia vincente per il controllo definitivo dell'epidemia da HIV-1. Ma rimane ancora una grande sfida che si sta giocando nel trovare le parti del virus dell'HIV più idonee a sviluppare un vaccino che permetta una risposta adeguata del sistema immunitario contro il virus. Ogni virus è fatto di componenti capaci di evocare la risposta del sistema immunitario, chiamati «antigeni»: sappiamo che HIV ha non un antigene, ma almeno una decina.

Sino a che non li avremo isolati tutti e studiati in maniera da formulare diverse soluzioni affinché siano attaccati dagli anticorpi del nostro organismo, non avremo un vaccino efficace. In queste ricerche ha importanza anche lo studio che mira a individuare le caratteristiche del vettore con cui costruire il vaccino.
Il vettore è la componente capace di veicolare nella cellula i ritrovati in grado stimolare il sistema immunitario. In questo contesto viene in aiuto un recente studio che mette in evidenza come i vettori poxvirali altamente attenuati, come il vaccinia virus ankara modificato (un vettore virale privato della capacità di replicarsi e recentemente ritenuto molto valido per veicolare vaccini avendo lui stesso capacità di evocare risposte immunitarie), siano dei promettenti candidati. I risultati di questo studio permetteranno di capire come questo vettore vaccinico, opportunamente ottimizzato, possa diventare utile nella progettazione di vaccini contro l'HIV/AIDS.
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