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feb142020

Ipercolesterolemia, nuovo farmaco orale in vista: obiettivo colesterolo Ldl

Ipercolesterolemia, nuovo farmaco orale in vista: obiettivo colesterolo Ldl

Una nuova opzione terapeutica per la gestione dell'ipercolesterolemia: si tratta dell'acido bempedoico che ha avuto parere favorevole per l'immissione in commercio dal Chmp dell'Ema

Si prospetta una nuova opzione terapeutica per la gestione dell'ipercolesterolemia: si tratta dell'acido bempedoico, che di recente ha ottenuto parere favorevole per l'immissione in commercio da parte del Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell'Ema, il cui pronunciamento è atteso a breve.
Se ne è parlato a Madrid, in occasione di un simposio focalizzato sulla prevenzione della malattia cardiovascolare aterosclerotica (Ascvd) e delle sue manifestazioni cliniche, tra cui infarto del miocardio e ictus, principali cause di morbilità e mortalità a livello globale. «Nel mondo, un terzo delle ischemie del miocardio è attribuita all'ipercolesterolemia» sottolinea José Luis Zamorano, direttore della Cardiologia dell'Ospedale Universitario Ramón y Cajal di Madrid e vicepresidente della Società europea di cardiologia (Esc).

Meno colesterolo "cattivo" minor rischio di malattia coronarica

Oltre 200 studi su più di 2 milioni di partecipanti hanno portato prove evidenti e inequivocabili del fatto che il colesterolo-Ldl (Ldl-C) è direttamente implicato nello sviluppo di Ascvd, aggiunge. «In particolare, da studi condotti su pazienti i cui livelli di Ldl-C sono stati trattati con farmaci e su persone con livelli naturalmente bassi di Ldl-C per caratteristiche genetiche, è emerso che una ridotta esposizione alle Ldl è associata a un minore rischio di malattia coronarica (Cad)» specifica Zamorano. «Più in dettaglio, per ogni aumento di 30 mg/dL di Ldl-C vi è una modificazione proporzionale del 30% del rischio relativo di Cad». Come è noto, le linee guida Esc/Eas (Società europea di aterosclerosi) sulle dislipidemie si concentrano sul rischio Cv totale per la valutazione e la gestione del paziente. «I pazienti con Ascvd documentata, ipercolesterolemia familiare, diabete di tipo 1 o 2, alti livelli di fattori di rischio individuale o nefropatia cronica sono in genere a rischio Cv totale alto o molto alto» ricorda Zamorano. Per questi pazienti «le linee guida raccomandano una riduzione di Ldl-C pari o superiore al 50% con un obiettivo, rispettivamente, di 70 e 55 mg/dL».
Le statine rappresentano la pietra angolare del trattamento ipolipemizzante e possono essere usate alle più alte dosi tollerate per raggiungere il target. In effetti, evidenzia il cardiologo, «da una meta-analisi della terapia intensiva con statine si evidenzia come migliori l'odds ratio di tutti gli endpoint Cv: morte Cv, morte coronarica, infarto miocardico, ictus, mortalità totale».
Altri ipolipemizzanti possono poi essere aggiunti alle statine se l'obiettivo non è raggiunto: tra questi i principali sono in prima battuta l'ezetimibe (che riduce l'assorbimento di colesterolo a livello intestinale) e poi gli inibitori Pcsk9 (anticorpi monoclonali che aumentano i recettori epatici delle Ldl). «Recenti ampi studi europei hanno confermato che una quota compresa tra il 70-80% dei pazienti studiati non raggiunge gli obiettivi di Ldl-C, anche per uno scarso ricorso alle terapie di combinazione» osserva Zamorano.

Acido bempedoico riduce sintesi epatica del colesterolo

In questo contesto si inserisce l'acido bempedoico, farmaco per os che riduce la sintesi epatica del colesterolo. Questa molecola agisce sulla stessa via di biosintesi del colesterolo su cui intervengono le statine ma, al contrario di queste ultime che inibiscono l'Hmg-CoA-reduttasi, ha come bersaglio un enzima a monte, l'Atp-citrato liasi (Acl). L'effetto, analogo a quello delle statine, è quello di una sovraregolazione dell'esposizione epatica dei recettori delle Ldl (come conseguenza della diminuita quantità intracellulare di colesterolo) e quindi di una riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo-Ldl.
L'acido bempedoico è dunque un farmaco 'first in class', con un meccanismo d'azione complementare ma distinto rispetto a quello di altri trattamenti ipocolesterolemizzanti, ai quali offre un effetto additivo. Contrariamente alle statine, inoltre, l'acido bempedoico è un profarmaco che viene attivato nel fegato dall'acil-CoA sintetasi a catena molto lunga (Acsvl1), enzima non presente nel muscolo scheletrico; per questo motivo ha un potenziale minore di indurre gli effetti collaterali muscolari che si presentano in una certa quota di pazienti trattati con statine.
Dagli studi di fase 2 e 3 condotti finora (controllati con placebo, su pazienti non adeguatamente controllati con le dosi massimamente tollerate di statine o altri farmaci) è risultato che l'acido bempedoico determina significative riduzioni di Ldl-C quando assunto in add-on agli attuali trattamenti, portando i pazienti più vicini ai loro target Ldl-C. In particolare, si ottiene una riduzione di Ldl-C compresa tra il 18% e il 28% rispetto al placebo a seconda della terapia di base con statine. La combinazione a dose fissa acido bempedoico/ezetimibe, impiegabile nei pazienti ad alto rischio, grazie agli effetti complementari dei due farmaci porta la diminuzione dei livelli di Ldl-C fino al 38%. Quanto alla sicurezza, un'analisi combinata su un totale di più di 3.600 pazienti ha confermato che il farmaco è sicuro e ben tollerato; inoltre, non ha comportato un aumento di effetti collaterali rispetto al placebo in aggiunta ai trattamenti ipolipemizzanti in corso. Sono stati anche evidenziati alcuni effetti pleiotropici, quali una riduzione della proteina C reattiva ad alta sensibilità (importante marker di infiammazione associato alla malattia cardiovascolare) e dell'apolipoproteina B (associata a un aumentato rischio di eventi Cv) rispettivamente fino al 31% e al 19% rispetto al placebo. In un sottogruppo di pazienti, è stata anche osservata una diminuzione dei livelli di HbA1c (media assoluta: 0,2%).

Il parere favorevole del Chmp

Quanto al parere favorevole espresso dal Chmp, più precisamente si è riferito all'acido bempedoico per pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta: a) in associazione a una statina o ad altre terapie ipolipemizzanti, in pazienti che non riescono a raggiungere i target di colesterolo Ldl con la massima dose tollerata di una statina; b) da solo o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti, in pazienti intolleranti alle statine o per i quali le statine sono controindicate. Inoltre, è stato espresso parere favorevole anche per l'associazione a dose fissa di acido bempedoico/ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta: a) in associazione a una statina, in pazienti che non riescono a raggiungere i target di colesterolo Ldl con la massima dose tollerata di una statina in aggiunta a ezetimibe; b) da sola, in pazienti che sono intolleranti alle statine o per i quali le statine sono controindicate, e che non riescono a raggiungere i target di colesterolo Ldl con il solo ezetimibe; c) in pazienti già trattati con la associazione di acido bempedoico ed ezetimibe assunti separatamente, con o senza statina.
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