Meccanismo d’azione del paracetamolo ed effetto analgesico nelle diverse indicazioni nell’adulto

Il paracetamolo è uno dei farmaci più utilizzati per febbre e dolore sia da banco che su prescrizione, grazie al suo profilo farmacologico unico che racchiude un forte effetto antipiretico e analgesico, oltre a minimi effetti collaterali di tipo gastrointestinale, renale e vascolare. (1,2)

Nonostante sia un farmaco scoperto da molto tempo e con un profilo farmacodinamico ben descritto, la ricerca ha evidenziato negli ultimi anni diverse modalità d'azione antipiretica e analgesica del farmaco. (2)

Tra i meccanismi di azione analgesica di paracetamolo:

• Inibizione della ciclossigenasi (COX). Le COX presentano due subunità catalitiche, una con funzione ciclossigenasica e una con attività perossidasica. Differentemente dai FANS, il paracetamolo inibisce la sub-unità perossidasica delle COX espresse a livello del sistema nervoso centrale, con una preferenza per COX-2, inibendo la biosintesi delle prostaglandine (PG), i principali mediatori del dolore infiammatorio. (2,3)
• Stimolazione delle vie discendenti serotoninergiche che inibiscono il dolore. Paracetamolo potenzia l'attività delle vie discendenti serotoninergiche che presiedono alla modulazione negativa del dolore; tuttavia, il meccanismo molecolare alla base della sua azione non è ancora chiaro. Nei modelli sperimentali si osserva una inversione dell'azione analgesica di paracetamolo attraverso un blocco tramite lesione neurotossica del segnale serotoninergico, una inibizione della sintesi di serotonina o con un'azione antagonista dei recettori 5-HT3. (1-3)
• Interazione con la via degli oppioidi. È stato ipotizzato che il paracetamolo eserciti la sua azione analgesica interagendo anche con il sistema oppioide endogeno, a livello spinale e sovraspinale. La somministrazione di naloxone e naltrexone, due antagonisti dei recettori μ-oppioidi, riduce o addirittura annulla l'analgesia indotta da paracetamolo in diversi modelli sperimentali per il dolore. (1)
• Attivazione indiretta dei recettori endocannabioidi di tipo 1 (CB1). Paracetamolo interferisce sul sistema endocannabinoide attraverso l'AM404 (N-Arachidonoil-fenolammina), un suo metabolita che inibisce il re-uptake degli endocannabinoidi, aumentandone così la concentrazione disponibile a legarsi ai recettori CB1 con effetto analgesico. (2,3)

Grazie al suo profilo di sicurezza e tollerabilità, il paracetamolo è stato a lungo il farmaco più comunemente usato per il trattamento del dolore, sia in monoterapia sia come terapia additiva o sinergica ai FANS e agli oppioidi, migliorandone l'efficacia e la sicurezza. (1)

Il paracetamolo è raccomandato dalle linee guida come farmaco di prima o seconda linea per il dolore acuto e cronico, in particolare per i pazienti con opzioni terapeutiche limitate e per gli anziani. (1)

Molte Società scientifiche che operano nel campo delle cefalee raccomandano l'uso di paracetamolo per il trattamento dell'emicrania e per la cefalea di tipo tensivo. (1)

Grazie al suo profilo di sicurezza, le linee guida della Evidence Based Medicine indicano il paracetamolo come analgesico di prima linea per il trattamento del dolore lombare. (1)

Infine, il paracetamolo può assumere un ruolo importante nel dolore post-operatorio o da grave trauma dove si raccomanda un approccio di tipo multimodale. (1)

Bibliografia

1. Przybyła GW, et al. Paracetamol - An old drug with new mechanisms of action. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2020 Aug 7.
2. Freo U, et al. Paracetamol: A Review of Guideline Recommendations. J Clin Med. 2021 Jul 31;10(15):3420.
3. Scaglione F. Razionale farmacologico per l'uso clinico del paracetamolo. Clinical Practice n. 01 - 2022. https://clinicalpractice.it/storage/app/media/pdf/20220324_ClinicalPractice_articolo-paracetamolo-web.pdf