Formazione

18 Novembre 2022

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Paracetamolo è un farmaco ad azione multimodale per il controllo della febbre e del dolore. I target dell'attività antipiretica e analgesica del paracetamolo sono diversi e, negli anni, nuovi e interessanti meccanismi stanno venendo alla luce. (1)

È ormai noto che il paracetamolo agisce a livello centrale inibendo debolmente le cicloossigenasi (COX), in particolare le COX-2, e la produzione di prostaglandine (PG), le principali responsabili dell'innalzamento della temperatura corporea e del dolore di origine infiammatoria. L'azione analgesica di paracetamolo si svolge anche attraverso l'attivazione indiretta dei recettori CB1 dei cannabinoidi e il potenziamento delle vie inibitorie discendenti serotoninergiche. (1,2)

Recenti studi sugli effetti antipiretici e analgesici di paracetamolo attribuiscono al farmaco nuovi meccanismi d'azione attraverso due metaboliti, l'N-arachidonoilfenolammina (AM404) e l'N-acetil-p-benzochinoneimina, meglio noto come NAPQI. (1,2)

Il paracetamolo, dopo essere stato idrolizzato a p-amminofenolo nel fegato, viene coniugato con l'acido arachidonico per azione di un enzima localizzato prevalentemente a livello del sistema nervoso centrale, l'ammide idrolasi degli acidi grassi (FAAH), a formare l'AM404. (1)

L'AM404 ha già dimostrato di esercitare un effetto analgesico inibendo in modo indiretto i recettori CB1 dei cannabinoidi. Nuovi dati indicano che l'AM404 è anche in grado attivare i recettori vanilloidi TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1), che determinano un'attivazione delle vie inibitorie bulbospinali discendenti con effetto analgesico. (1,2)

Il NAPQI, a dosi terapeutiche di paracetamolo, si forma nel midollo spinale. Sui neuroni sensoriali primari del corno dorsale del midollo spinale è presente un altro canale ionico, il TRPA1, che la ricerca scientifica considera essere un importante obiettivo terapeutico per il trattamento di diverse patologie, tra cui il dolore. (2)

L'attivazione di TRPA1 da parte di NAPQI aumenta l'afflusso di calcio, che causa l'inattivazione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC) e la depolarizzazione prolungata dei canali del sodio voltaggio-dipendenti (NaV). La conseguenza di questa inibizione è una riduzione dell'eccitabilità neuronale e del rilascio di neurotrasmettitori ad azione nocicettiva. (2)

Infine, il paracetamolo sembra inibire l'iperalgesia spinale indotta dall'ossido nitrico (NO) tramite la modulazione dei recettori spinali dell'N-metil-D-aspartato (NMDAR). Dopo uno stimolo doloroso, i recettori NMDA a livello centrale stimolano il rilascio della sostanza P e la produzione di NO, responsabili della trasmissione del messaggio nocicettivo. (2)

Bibliografia

1. Scaglione F. Razionale farmacologico per l'uso clinico del paracetamolo. Clinical Practice n. 01 - 2022. https://clinicalpractice.it/storage/app/media/pdf/20220324_ClinicalPractice_articolo-paracetamolo-web.pdf
2. Przybyła GW, et al. Paracetamol - An old drug with new mechanisms of action. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2020 Aug 7.