Formazione

06 Luglio 2023

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Il paracetamolo è un farmaco ad azione multipla, e le vie metaboliche coinvolte nei suoi effetti analgesici e antipiretici sono diverse.(1)

Il paracetamolo: un analgesico per il dolore acuto e cronico
Il paracetamolo ricopre una posizione esclusiva tra i farmaci analgesici, sia per la possibilità di impiego in diverse tipologie dolore sia grazie al suo noto profilo di tollerabilità.(2) Paracetamolo è l'analgesico più comunemente usato in tutto il mondo e raccomandato dall'OMS come trattamento di prima linea in tutte le condizioni di dolore.(3)
È ampiamente accettato che il paracetamolo agisca a livello centrale come un inibitore debole della sintesi delle prostaglandine (PG) mediante l'interazione con le enzimi cicloossigenasi COX-1 e COX-2.(2) Sia negli studi in vitro che negli studi in vivo, è stata osservata una maggiore predilezione verso l'inibizione della COX-2, che risulta essere circa 4 volte superiore rispetto alla COX-1.2 Il paracetamolo inibisce le cicloossigenasi (COX), proprio come i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), ma non ha attività antinfiammatoria.(2) Tuttavia, a differenza dei FANS, il paracetamolo inibisce la subunità perossidasica delle COX e agisce come agente riducente, ma non è in grado di contrastare l'infiammazione in presenza di alti livelli di idroperossidi endogeni presenti nei tessuti periferici.(2) Proprio questi idroperossidi, ossidando il radicale ferro nel sito perossidasico, prevengono l'azione antiinfiammatoria del paracetamolo che, dunque, agisce solo come antipiretico e analgesico a livello centrale.(2) D'altra parte, l'assenza di inibizione delle COX a livello periferico nel paracetamolo non causa gli effetti collaterali gastrointestinali e renali tipici dei FANS.(2)
Inoltre, il paracetamolo influenza i canali del potenziale transitorio (TRP) e i canali del potassio Kv7 voltaggio-dipendenti e inibisce i canali del calcio Cav3.2 di tipo T. Esercita anche un impatto sulla L-arginina nella via di sintesi dell'ossido nitrico (NO).(1)

Il paracetamolo è stato valutato in diverse condizioni e ha dimostrato efficacia terapeutica sia sul dolore acuto che su quello cronico.(4)

Nell'ambito del dolore acuto, per esempio, il paracetamolo è risultato non inferiore al diclofenac o all'indometacina nella gestione del dolore muscoloscheletrico.(5) Una revisione Cochrane , inoltre, condotta su nove studi con 991 pazienti, confrontando il paracetamolo con i FANS per lesioni acute dei tessuti molli, non ha rilevato differenze clinicamente rilevanti (con evidenze di qualità da bassa a moderata) tra i pazienti trattati con paracetamolo o con FANS negli effetti di attenuazione del dolore al giorno 1 -7, gonfiore e ritorno alla funzione al giorno 7; gli eventi avversi gastrointestinali erano più comuni nei pazienti trattati con FANS.(5) Altri campi di applicazione del paracetamolo nel trattamento del dolore acuto nell'adulto riguardano l'analgesia multimodale raccomandata in seguito a dolore post-operatorio grave o a trauma e il trattamento di cefalea ed emicrania.(5) Riguardo a quest'ultima indicazione, alcune società scientifiche internazionali considerano il paracetamolo orale come efficace in monoterapia o in combinazione con i FANS, in caso di attacchi di emicrania non invalidanti e ne supportano l'impiego come trattamento di prima linea nelle cefalee di tipo tensivo. (5)

Per quanto riguarda invece il trattamento del dolore cronico, che richiede un approccio graduale, le linee guida raccomandano un trattamento iniziale con paracetamolo ed eventuali altri agenti ad azione topica. (5) Diversi studi nonché metanalisi hanno messo a confronto l'efficacia analgesica e la sicurezza del paracetamolo rispetto a placebo e ai FANS nella gestione del dolore cronico. Ad oggi, il paracetamolo continua ad essere raccomandato sulla base dell'opinione di esperti e revisioni della letteratura. (5)

Quando alla componente dolore si associa uno stato infiammatorio, la scelta terapeutica razionale può essere quella di ricorrere ad una terapia multimodale.(5) E' di importanza evidenziare il possibile utilizzo della combinazione di paracetamolo e FANS potrebbe rappresentare un'alternativa terapeutica efficace e più sicura nella gestione del dolore rispetto all'utilizzo dei solo FANS, soprattutto in quelle condizioni dove l'uso di un FANS a prescrizione è controindicato, o risulterebbe non appropriato.(6) La combinazione paracetamolo/ibuprofene è un esempio di analgesia multimodale poiché l'ibuprofene esercita l'effetto analgesico attraverso una modalità di azione periferica e in parte centrale, mentre il paracetamolo è un analgesico ad azione centrale.(6) Un esempio di utilizzo di questa combinazione sono i pazienti anziani, spesso con comorbidità e in politerapia.(6) In termini di sicurezza, ci sono dati sufficienti per escludere eventuali effetti collaterali additivi relativi a danni gastrici quando paracetamolo viene aggiunto a ibuprofene con un rapporto tra le dosi di 3,33:1 (paracetamolo/ibuprofene 500/150 mg).(6)

Il paracetamolo: antipiretico raccomandato per adulti e bambini
La comparsa della sintomatologia febbrile è causata dall'effetto inibitorio delle prostaglandine sui neuroni sensibili alla temperatura nell'ipotalamo, che compromette il mantenimento della temperatura corporea a valori fisiologici.(2) Per contrastare questo processo, il paracetamolo agisce sull'ipotalamo, interferendo con la cascata dell'acido arachidonico e bloccando la produzione di prostaglandine E2, responsabili dell'aumento della temperatura corporea.(2)
In presenza di febbre, tuttavia, è importante valutare con attenzione i rischi e i benefici di un'azione mediante terapia antipiretica.(7) Vi sono infatti casi in cui è bene lasciare che la temperatura si alzi e che l'organismo possa sfruttare tale innalzamento per la propria difesa, e situazioni in cui invece è opportuno agire riducendo il calore accumulato, mediante l'uso di agenti antipiretici, come il paracetamolo.(7)
Come parte della risposta della fase acuta, la febbre è quasi invariabilmente accompagnata da sintomi fastidiosi, in particolare letargia, depressione e dolori.(7) Sebbene i sintomi della febbre e la febbre stessa siano regolati in diverse regioni del cervello, entrambi possono essere inibiti dai farmaci antipiretici.(7) In questo senso, le linee guida internazionali e gli Esperti raccomandano il paracetamolo per il trattamento di prima linea di questa tipologia di dolori acuti da lievi a moderati.(2)

Nei soggetti pediatrici, l'obiettivo principale nella gestione dell'evento febbrile dovrebbe essere quello di riportare il bambino a una temperatura corporea normale, piuttosto che cercare di sopprimere la febbre stessa.(8) A volte, questa preoccupazione principale può portare alla scelta di farmaci inappropriati per il trattamento dei sintomi, come i cortisonici, oppure all'uso combinato o alternato di antipiretici non necessari.(89 Le linee guida, infatti, suggeriscono di trattare il paziente febbrile soltanto in caso di discomfort (malessere).(8)Paracetamolo e ibuprofene sono attualmente gli unici farmaci raccomandati per il trattamento della febbre in età pediatrica, tuttavia il paracetamolo sembra essere il principio attivo di riferimento per l'età pediatrica per la gestione del sintomo febbre, nonché l'unico indicato fin dalla nascita.(8)

Bibliografia
1. Przybyła GW, et al. Paracetamol - An old drug with new mechanisms of action. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2020 Aug 7.
2. Scaglione F. Razionale farmacologico per l'uso clinico del paracetamolo. Clinical Practice n. 01 - 2022. https://clinicalpractice.it/storage/app/media/pdf/20220324_ClinicalPractice_articolo-paracetamolo-web.pdf
3. Ennis ZN, Dideriksen D, Vaegter HB, Handberg G, Pottegård A. Acetaminophen for Chronic Pain: A Systematic Review on Efficacy. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2016 Mar;118(3):184-9.
4. Alchin J, et al. Why paracetamol (acetaminophen) is a suitable first choice for treating mild to moderate acute pain in adults with liver, kidney or cardiovascular disease, gastrointestinal disorders, asthma, or who are older. Curr Med Res Opin. 2022 May;38(5):811-825.
5. Freo U, et al. Paracetamol: A Review of Guideline Recommendations. J Clin Med. 2021 Jul 31;10(15):3420.
6. Bonezzi C, Magni A. Combinazione di paracetamolo/ ibuprofene: profilo farmacologico e overview delle evidenze. Journal of Health Science 2018:11.
7. Doria M, et al. Comprendere il discomfort per il trattamento appropriato della febbre. Il medico pediatra 2019;28(3):11-23
8. Wrotek S, et al. Let fever do its job. The meaning of fever in the pandemic era. Evol Med Public Health. 2021; 9(1): 26-35.