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14 Febbraio 2024

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Le linee guida pubblicate nel 2018 sull’inquadramento diagnostico-terapeutico della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) raccomandano l’utilizzo dei contraccettivi orali combinati (COC) nella gestione dell’iperandrogenismo e/o dei cicli irregolari. «Tuttavia, tali raccomandazioni non suggeriscono né specifici dosaggi, né specifiche combinazioni dei principi attivi» fa notare Irene Biondo, insieme ai componenti della Commissione Endocrinologia Ginecologica AME (Associazione Medici Endocrinologi) coordinata da Cecilia Motta. Una metanalisi ha aiutato a fare chiarezza e ad aggiornare le Linee Guida internazionali 2023. Lo riporta Doctor33.

Contraccettivi orali combinati e iperandrogenismo
«I COC contengono due componenti attivi: un estrogeno e un progestinico. L’estrogeno più comunemente utilizzato è l'etinilestradiolo (EE). I progestinici sono stati classificati nelle diverse generazioni, a seconda del momento in cui sono stati introdotti in commercio e in base alle proprietà strutturali» aggiunge Biondo.

«Gli estrogeni contenuti nei COC migliorano l’iperandrogenismo, aumentando la sintesi epatica delle globuline, comprese quelle leganti gli ormoni sessuali (SHBG), che, a loro volta, si legano al testosterone circolante e riducono la concentrazione di testosterone libero. L’aumentata sintesi proteica epatica promossa dagli estrogeni (in particolare dall’EE) porta, però, anche a ipercoagulabilità, con conseguente aumento del rischio di eventi trombotici venosi (TEV). Infatti, l’utilizzo dei COC aumenta il rischio di TEV da 2-10 eventi/10.000 donne-anno delle non utilizzatrici a 7-10 eventi/10.000 donne-anno. Tale rischio è direttamente proporzionale alla dose di EE, che è stata pertanto progressivamente ridotta nel corso degli anni, fino al dosaggio di 20-35 µg/die di EE contenuto nei contraccettivi orali moderni. Uno studio recente ha, inoltre, evidenziato che il rischio di TEV delle formulazioni contenenti estrogeni naturali sembra inferiore rispetto a quello delle formulazioni contenenti EE». I progestinici variano nella loro attività androgenica a seconda dell'affinità di legame con il recettore degli androgeni, dell'effetto sui livelli di SHBG e del grado di legame all'SHBG stessa, prosegue Biondo. «In donne sane» specifica la specialista «è dimostrato che i progestinici di ultima generazione danno risultati migliori sull’aumento dell’SHBG rispetto a quelli di 2a generazione. I progestinici possono anche avere effetti metabolici, principalmente sull’aumento dei lipidi, condizione rilevante nella PCOS, che già di per sé è ad alto rischio metabolico».

La metanalisi ha valutato più di 1500 studi, la maggioranza europei
Recentemente, segnala Biondo, è stata condotta una metanalisi sui COC utilizzati nella PCOS, finalizzata all'aggiornamento delle relative Linee Guida  internazionali del 2023. «Sono stati esclusi dalla valutazione i contraccettivi non orali» riporta la specialista «e sono stati messi a confronto tutti i tipi di COC contenenti EE tra loro, i COC convenzionali vs. EE + ciproterone acetato (CPA), i progestinici di diversa generazione e i COC vs. solo progestinico. Il campione era rappresentato da donne di qualsiasi etnia e peso con diagnosi di PCOS. Sono state escluse le donne con menarca da meno di due anni, con diabete di tipo 2, comorbilità o depressione maggiore».

Sono stati esaminati in totale 1.660 studi, tra i quali solo 19 erano randomizzati e controllati (RCT); questi ultimi, di durata compresa tra 3 e 24 mesi, sono stati pubblicati nel periodo 2002-2021 e provenivano da Europa (n = 11), Medio Oriente (n = 3) e Asia (n = 5). Tre di questi includevano solo adolescenti. «I progestinici identificati nei lavori selezionati - specifica Biondo erano di prima generazione, clormadinone acetato; di seconda generazione,  levonorgestrel; di terza generazione, desogestrel e gestodene; di quarta generazione, drospirenone e dienogest e infine il CPA».

Etinilestradiolo e ciproterone acetato migliorano irsutismo e iperandrogenismo
Questa metanalisi ha evidenziato che nella PCOS l’associazione EE+CPA ha un effetto migliore sull’irsutismo e sull’iperandrogenismo biochimico rispetto ai COC contenenti altri progestinici, osserva Biondo. «Tuttavia - continua, - si associa a un aumento del rischio metabolico legato all’incremento dei livelli di colesterolo totale e LDL. In questi studi tutti i COC con EE+CPA avevano, però, un’elevata concentrazione di EE (35 µg), che potrebbe aver influenzato sia i risultati che il profilo di rischio, compreso quello di TEV. Per quanto concerne l’azione delle diverse generazioni di progestinici, non sembrano esserci differenze in termini di riduzione dell’iperandrogenismo clinico, ma i progestinici più recenti, a minor potere androgenico, influenzerebbero in minor misura la concentrazione ematica di lipidi rispetto a quelli di prima generazione». Le combinazioni contenenti dosaggi superiori di EE (30 µg) sono associate a livelli di SHBG più elevati rispetto alle combinazioni contenenti meno EE (20 µg), commenta la specialista. «Tuttavia, dopo 12 mesi, non sono state evidenziate differenze nell’irsutismo, nella tolleranza glucidica o nei livelli lipidici» aggiunge. Negli ultimi decenni, sono state introdotte nuove formulazioni di COC contenenti estrogeni naturali (17βestradiolo, estradiolo valerato ed estetrolo). «Nelle donne senza PCOS, questi estrogeni naturali non sembrano avere alcun effetto negativo sul metabolismo glucidico, ma anzi un effetto benefico sul metabolismo lipidico» rileva Biondo. «Pertanto, questi tipi di COC sono di particolare interesse per le donne affette da PCOS, ma non vi sono ancora dati disponibili in merito». Una possibile opzione terapeutica da analizzare in futuro per la PCOS, aggiunge, potrebbe essere anche una combinazione di CPA con una dose inferiore di EE o con un estrogeno naturale, ma ad oggi non sono ancora disponibili formulazioni di questo tipo.

Le raccomandazioni derivate dalla metanalisi per la stesura delle Linee Guida 2023
L’esperta sottolinea che la metanalisi è stata utilizzata per la stesura delle ultime linee guida 2023 sulla gestione della PCOS e ha permesso di stilare le seguenti raccomandazioni:
a) nella prescrizione di un COC nelle donne adulte e adolescenti con PCOS devono essere prese in considerazione le LG per la popolazione generale, poiché attualmente non è possibile raccomandare tipi o dosi specifici di progestinici, estrogeni o combinazioni di COC;
b) gli estro-progestinici contenenti 35 µg di EE associati a CPA sono da considerarsi di seconda linea, visti i rischi emersi sul rischio trombo-embolico;
c) per la protezione dell’endometrio possono essere presi in considerazione i contraccettivi orali con solo progestinico, considerando i dati ottenuti nella popolazione generale, ma sono limitati i dati nelle donne con PCOS;
d) dovrebbero essere prese in considerazione le preparazioni a base di estrogeni naturali e con dosi più basse di EE (20-30 μg), bilanciando efficacia, profilo di rischio metabolico, effetti collaterali, costi e disponibilità;
e) per ogni singola paziente devono essere considerati e analizzati controindicazioni relative e assolute ed effetti collaterali dei COC. In conclusione, dichiara Biondo, «a oggi non è ancora possibile fornire raccomandazioni specifiche in merito al trattamento più adeguato alle pazienti con PCOS, né in termini di scelta della formulazione, né in termini di dosaggio. L’obiettivo futuro è, quindi, condurre ulteriori studi per raccogliere indicazioni più precise sugli effetti delle diverse combinazioni di estro-progestinici, per scegliere il trattamento più adeguato e al dosaggio più efficace, personalizzato in base al quadro clinico individuale».

Fonte:
Eur J Endocrinol 2023, 189: S1-16. doi: 10.1093/ejendo/lvad082.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37440702/  

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